Sistemi monouso nell'industria farmaceutica: un vantaggio per tutti

I sistemi monouso stanno diventando basilari per la moderna produzione biofarmaceutica. Mentre i tradizionali sistemi multiuso restano importanti per applicazioni specifiche, a partire dal 2025 la crescente domanda di medicinali personalizzati, terapie cellulari e geniche, nonché la necessità di maggiore flessibilità, efficienza e controllo della contaminazione spingeranno per l'adozione e la crescita delle tecnologie monouso. Le tecnologie monouso, progettate per essere utilizzate una sola volta e poi smaltite, semplificano le attività riducendo il rischio di contaminazione incrociata. Molto probabilmente in futuro verrà utilizzato un mix di entrambe le tecnologie, che vedrà i sistemi monouso in posizione di vertice relativamente a flessibilità e velocità per numerose modalità in evoluzione. La sempre maggiore intensificazione dei processi continui nella produzione biofarmaceutica, abbinata ai vantaggi della tecnologia monouso, crea una domanda di sensori monouso con una comprovata registrazione delle prestazioni per l'uso a lungo termine.

Per soddisfare la conformità normativa, lo strumento deve essere idoneo all'uso previsto e deve essere tarato, ispezionato e controllato prima dell'uso nonché sottoposto a manutenzione regolare. Questi requisiti si applicano a qualsiasi strumento installato in un ambiente cGMP (current Good Manufacturing Practice - attuale buona pratica di fabbricazione) indipendentemente dal suo design (tecnologia multiuso o monouso). La frequenza di tali controlli e la tecnologia utilizzata per eseguirli sono tipicamente stabilite in base a un'analisi dei rischi e dipendono dalla criticità del punto di misura.

Processi e procedure di taratura per strumenti multiuso sono ben definiti, riconosciuti e implementati a livello mondiale nell'industria farmaceutica.

Per quanto riguarda gli strumenti monouso, invece, le certificazioni non offrono tipicamente la stessa qualità e la documentazione disponibile varia a seconda del produttore e del tipo di strumento. La documentazione può includere certificati di taratura in fabbrica parziali o una generica dichiarazione del produttore che attesta la precisione prevista del sistema. Spesso agli strumenti è allegata una documentazione supplementare in cui è riportato il fattore di taratura che potrebbe richiedere il trasferimento manuale al sistema di controllo durante la messa in servizio.

Numerosi misuratori di portata monouso attualmente in commercio offrono solo funzioni di autodiagnostica estremamente limitate che forniscono all'utente un minimo di informazioni sullo stato di salute del dispositivo. Tuttavia, la maggior parte di questi dispositivi non fornisce prove tracciabili e inconfutabili attestanti la corretta messa in servizio dello strumento e quindi il suo funzionamento in base alle specifiche.

Dal punto di vista dell'operatore, uno strumento monouso “ideale” dovrebbe essere:

• integrabile senza problemi nell'infrastruttura digitale esistente
• dotato di PAT (Process Analytical Technology - tecnologia analitica di processo) e sviluppo di tecnologie analitiche che supportino processi ad alta capacità o sistemi di processo continui
• già tarato e pronto all'uso senza necessità di intervento manuale
• compatibile con verifica dell'integrità e taratura non invasiva
• in grado di fornire misure di qualità pari o superiore a quella della tradizionale tecnologia di sensori multiuso

Alla rapida evoluzione dell'industria biotecnologica, con progressi inerenti a soluzioni terapeutiche e diagnostiche, sequenziamento del DNA ed editing genomico, fa seguito la domanda di farmaci nel campo di medicina rigenerativa e genetica.

I biofarmaci, come le proteine ricombinanti con espressione in cellule di mammifero, rappresentano il segmento di prodotti a più rapida crescita nella moderna industria farmaceutica. La disponibilità di linee cellulari ad alta produttività con una resa a due cifre di grammi per litro ha comportato il ridimensionamento degli stabilimenti produttivi. Questo, combinato con la richiesta di processi produttivi più economici da parte del mondo dell'assistenza sanitaria e un numero crescente di candidati farmaci potenziali, ha contribuito alla sostituzione delle apparecchiature multiuso da parte della tecnologia monouso negli ultimi 20 anni. Le tecnologie monouso hanno fatto il loro ingresso nella biofarmaceutica già dai primi anni '90, cambiando notevolmente le pratiche produttive.

Una decina di anni fa, la produzione di svariati quintali/anno di un anticorpo monoclonale, spesso sufficiente per un mercato di nicchia o biosimilare, avrebbe richiesto numerosi cicli di un bioreattore in acciaio inox con capacità da 5.000 a 10.000 litri o anche più grande e altre apparecchiature in scala. Adesso invece la stessa quantità può essere prodotta in meno tempo e più spesso a costi inferiori con pochi o persino un solo bioreattore monouso con capacità da 500 a 2.000 litri. Rispetto ai metodi di produzione tradizionale, i sistemi monouso hanno costi iniziali inferiori, quindi costituiscono un'opzione interessante per molte aziende biofarmaceutiche e per l'industria farmaceutica in genere. I costi per l'acquisto ripetuto di componenti monouso sono in genere ampiamente compensati dal fatto che non è necessario procedere a pulizia/sterilizzazione/convalida con conseguente perdita di tempo e di flessibilità che caratterizza i sistemi multiuso in acciaio inox.

Attualmente le apparecchiature monouso per bioprocessi vengono utilizzate in misura ≥ 85% della scala precommerciale, ossia la fase preclinica e clinica della produzione biofarmaceutica, e vengono sempre più adottate per la produzione di prodotti commerciali. I sistemi monouso vengono utilizzati per varie applicazioni, quali coltura cellulare, raccolta, purificazione, formulazione e riempimento in biofarmaceutica, confermandosi strumenti versatili nel settore.

L'espansione della tecnologia monouso è stata favorita, oltre che dalla comparsa della medicina personalizzata, dai miglioramenti nei processi di coltura cellulare e dalla crescita dei farmaci biologici. Gli sforzi per intensificare i processi stanno trasformando il processo biotecnologico da un puro processo a lotti a un processo in continuo allo scopo di ridurre l'interazione manuale degli operatori. Per funzionare, i sistemi monouso richiedono meno energia e risorse rispetto ai sistemi riutilizzabili, il che migliora ulteriormente la loro attrattiva nella bioproduzione moderna. Questo passaggio verso un processo completamente automatizzato aumenta anche la domanda per una strumentazione affidabile.

QbD (Quality by Design) e PAT (Process Analytical Technology) sono due approcci interconnessi utilizzati nell'industria biotecnologica per potenziare processi produttivi e qualità dei prodotti. La QbD è una strategia proattiva che integra considerazioni qualitative lungo tutto il ciclo di vita del prodotto, mentre la PAT si concentra su monitoraggio e controllo in tempo reale dei parametri di processo critici per garantire la qualità costante del prodotto. Essenzialmente la QbD imposta il quadro generale e la PAT fornisce gli strumenti per raggiungere gli obiettivi di tale quadro.

Il trasferimento tecnologico da R&D a produzione cGMP su vasta scala è spesso problematico e inefficiente a causa di un complesso passaggio di conoscenze, informazioni e competenze. Se a un ingegnere di processo mancano informazioni importanti dagli studi precedenti, questo può causare ritardi significativi a valle, e ciò significa che il prodotto arriverà a sua volta in ritardo sul mercato. Per migliorare questa situazione, le autorità di regolamentazione e le industrie rappresentate nel Consiglio internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti medicinali per uso umano (ICH) hanno adottato il principio della QbD. Ciò significa che gli attributi critici di qualità (CQA, Critical Quality Attributes) del prodotto nonché i CQA di sostanze farmaceutiche, eccipienti, prodotti intermedi o i parametri critici di processo (CPP, Critical Process Parameters) che incidono sui CQA del prodotto farmaceutico devono essere controllati e mantenuti entro un appropriato limite o intervallo o entro una determinata distribuzione statistica durante il processo di produzione, per garantire la qualità del prodotto desiderata. La qualità del prodotto finale è garantita se tutti i parametri di produzione critici rimangono entro un intervallo accettabile definito come spazio di progettazione. Se un parametro di processo è considerato critico per il controllo del processo (CPP), è molto importante che lo strumento che lo monitora fornisca risultati di misura accurati e affidabili durante l’intero ciclo di vita.

Adesso la gestione del rischio (QRM, Quality Risk Management) è un'aspettativa normativa ed è di buon senso dal punto di vista aziendale. L'obiettivo della valutazione del rischio è aumentare la comprensione del processo e fornire prodotti sicuri ed efficaci ai pazienti. Organizzazioni riconosciute a livello internazionale come ISPE hanno pubblicato linee guida per supportare l'implementazione di concetti basati sull'analisi dei rischi, ad es. la ISPE GAMP® Good Practice Guide: A Risk-Based Approach to Calibration Management (Second Edition).

Nel caso delle applicazioni monouso, la buona notizia è che, per quanto riguarda la gestione del rischio, la maggior parte del lavoro è già stata fatta nel settore multiuso. La sfida è come trasferire queste conoscenze alla strumentazione monouso.

L'intero processo di produzione biofarmaceutica è interessato da rischi: dalla fornitura di materie prime alla distribuzione finale, passando per le attività di produzione e riempimento. Per valutare, gestire e mitigare i rischi in un processo, gli strumenti di valutazione a disposizione sono diversi. I metodi QRM utilizzati per individuare i rischi e sviluppare strategie per ridurli al minimo o controllarli includono Failure Mode Effect Analysis (FMEA), Fault Tree Analysis (FTA), Initialy Risk Analysis (PRA), Hazard e Operability Analysis (HAZOP) nonché Hazard Analysis e Critical Control Points (HACCP).

L'integrazione dei parametri di sicurezza degli strumenti nello strumento QRM è fondamentale e talvolta problematica. Non sempre una normale automazione di processo "di serie" fornisce i parametri e le informazioni di cui si ha bisogno. Gli strumenti di processo progettati specificamente per garantire la massima sicurezza funzionale (ad es. sviluppati secondo la norma IEC 61508) sono i più adatti per applicazioni critiche. Il produttore dello strumento mette subito a disposizione risultati e informazioni dettagliate sulla progettazione sicura, come ad esempio i dati FMEDA (Failure Modes Effects and Diagnostic Analysis), che il QRM può acquisire direttamente per calcolare la mitigazione del rischio.

Gli strumenti devono essere controllati prima dell'uso (taratura di fabbrica e messa in servizio in loco) e periodicamente in base a un intervallo di manutenzione regolare. Tali controlli possono avvenire tramite tarature "bagnate" consequenziali e/o funzionalità di verifica interne al dispositivo (ad es. Heartbeat Technology).

La taratura di uno strumento, ad esempio un misuratore di portata, determina e documenta la differenza tra il valore visualizzato e il valore effettivo di un fluido primario (misurando) senza intervento tecnico. La tracciabilità avviene mediante un confronto formale rispetto a uno standard correlato a standard nazionali o internazionali. Gli scostamenti rilevati tra valore visualizzato e valore di riferimento effettivamente misurato possono essere corretti dopo la taratura regolando il fattore di taratura. Per documentare i risultati e archiviarli in previsione di eventuali audit viene rilasciato un protocollo di taratura.

La verifica serve a confermare che uno strumento sta ancora funzionando entro limiti accettabili relativamente a prestazioni e specifiche. Spesso viene utilizzata per verificare e confermare che l'ultima taratura ("bagnata") dello strumento è ancora valida. I requisiti di tracciabilità e documentazione sono gli stessi della taratura, vedere capitolo precedente.

Gli strumenti multiuso sono generalmente costituiti da un'armatura preassemblata che può essere tarata in fabbrica. Ad esempio, un misuratore di portata multiuso è dotato di un sensore (ad es. Coriolis), un'elettronica (compreso un convertitore analogico-digitale) e un trasmettitore (che converte i segnali grezzi in un segnale digitale per l'integrazione in altri sistemi), il tutto nella stessa custodia integrata nella tubazione di processo.

Per i sistemi monouso, la separazione dell'elemento sensibile dal sistema di misura e il riutilizzo dell'elettronica possono ridurre drasticamente i costi rispetto alla necessità di smaltire l'intero sistema di misura. Di conseguenza, un misuratore di portata monouso comprende in genere i seguenti elementi:

• a) un'unità di base riutilizzabile fissa e non in contatto con il processo
• b) un componente monouso (tubo di portata) a contatto con il processo

I due componenti (unità di base e monouso) sono fabbricati in modo indipendente e non possono essere sottoposti a taratura di fabbrica (combinata). Il primo assemblaggio di questi due componenti in un'unica unità avviene in occasione della messa in servizio in loco. Questo metodo, tuttavia, comporta un cambiamento di paradigma nell'approccio dell'utente alla taratura rispetto alla tecnologia tradizionale.

La taratura "bagnata" in loco di un misuratore di portata monouso installato (unità di base e parte monouso) tipicamente non è possibile né pratica per via del confine sterile del percorso della portata. Oggi questo si traduce in una situazione in cui molti strumenti monouso installati in un ambiente cGMP non soddisfano i requisiti delle norme FDA CFR 21 par. 820.72 e ISO 9001:2015 (paragrafo 7.1.5/7.1.5.2a) per la taratura.

Oggigiorno è pratica comune installare un misuratore di portata come parte di un'armatura a deflusso monouso in un processo biotecnologico senza controllarne l'idoneità prima dell'uso. Poiché le tarature "bagnate" in loco non sono fattibili, l'utente fa affidamento esclusivamente sul fatto che lo strumento funzioni come previsto in base alle specifiche del produttore. Non sorprende che molte installazioni diano letture imprecise a causa di difetti non rilevati o errori indotti dall'operatore, ad esempio per l'inserimento di un fattore di taratura errato nel sistema.

Inoltre, in genere fra taratura in fabbrica e messa in servizio l'apparecchiatura monouso viene sottoposta a una fase di sterilizzazione, che può compromettere la precisione di alcuni tipi di strumenti. Tali fattori di influenza spesso non vengono rilevati se lo strumento non viene controllato correttamente durante la messa in servizio in loco.

Attualmente le best practice alternative comprendono i tre seguenti approcci. Ogni metodo presenta i suoi svantaggi e singolarmente non è in grado di soddisfare i requisiti cGMP e del settore:

• a) produrre un elemento sensibile a tolleranze così strette da funzionare entro le specifiche di precisione del prodotto quando collegato all'elettronica
• b) determinare i singoli dati di taratura durante la produzione (taratura di fabbrica) e caricare questi dati sull'elettronica dell'unità di base prima del batch
• c) controllare immediatamente una combinazione di sensori o strumenti prima dell'uso durante la messa in servizio in loco.

La tabella seguente mostra che una combinazione di tecnologie e procedure può sensibilmente migliorare le prestazioni e garantire la conformità normativa.